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X射線激活的前藥系統(tǒng)助力腫瘤精準(zhǔn)治療 定向癌癥放化療的新時(shí)代

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

全新前體藥物設(shè)計(jì)方案助力腫瘤精準(zhǔn)治療

手術(shù)、化療、放療是腫瘤、癌癥等疾病的常見(jiàn)治療手段。傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也導(dǎo)致了正常細(xì)胞和組織的損傷，帶來(lái)脫發(fā)、心臟毒性、腎毒性等常見(jiàn)的化療副作用。

如何降低腫瘤治療藥物副作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療？中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所高分子藥物研究中心研究員耿晉、博士后張一川與英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的Mark Bradley等人合作，歷時(shí)4年，探索利用醫(yī)用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性，提出了一種全新的前體藥物設(shè)計(jì)方案，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了一種新思路。最新研究成果近日發(fā)表于《自然—化學(xué)》。

給腫瘤治療藥物裹“糖衣”

如何降低腫瘤藥物的副作用？前藥技術(shù)被認(rèn)為是一種可以有效解決該問(wèn)題的方法。

通過(guò)化學(xué)合成或生物合成的方式，為原本用于治療腫瘤的藥物裹上一層“外衣”，使其變?yōu)闊o(wú)毒性或低毒性的前藥，就像“糖衣炮彈”一樣，當(dāng)前藥到達(dá)腫瘤區(qū)域時(shí)，通過(guò)內(nèi)部刺激或外部刺激的方式，使前藥轉(zhuǎn)化為原型藥分子，即可在保證對(duì)正常組織和細(xì)胞影響最小化的同時(shí)殺傷腫瘤，實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療。

但既要保證前藥具備無(wú)毒性或低毒性，又要保證前藥在接受X射線的外部刺激后脫下“糖衣”，有效轉(zhuǎn)化為腫瘤治療藥物，不是一件容易的事。

“在化學(xué)合成或生物合成前藥的過(guò)程中，前藥中的一些藥物分子無(wú)法很好地還原為原型藥，難以達(dá)到很好的治療效果。”耿晉指出，想要去除前藥的“糖衣”，使其更好地轉(zhuǎn)化為治療腫瘤的藥物，需要找到能夠完美還原為治療腫瘤藥物的前藥分子模式。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)32種藥物小分子進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)磺酰疊氮、氟代芳基疊氮等幾類(lèi)分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉(zhuǎn)化為磺酰胺和芳香胺。

研究人員將發(fā)現(xiàn)的這幾類(lèi)活性基團(tuán)引入抗腫瘤藥物中，成功制備出能夠在X射線刺激下，有效轉(zhuǎn)化為阿霉素、帕唑帕尼等常見(jiàn)抗腫瘤藥物的相應(yīng)前藥分子模式和熒光標(biāo)記物，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)層面上分別驗(yàn)證了其藥理活性、生物安全性。

腫瘤精準(zhǔn)治療新思路

阿霉素是抗生素類(lèi)藥物，常作為惡性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌等各類(lèi)腫瘤、癌癥的治療藥物。在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究人員將與阿霉素對(duì)應(yīng)的前藥分子與熒光標(biāo)記物運(yùn)用在HeLa細(xì)胞中，通過(guò)X射線進(jìn)行外部刺激后發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建的前藥分子能夠在細(xì)胞中有效轉(zhuǎn)化為阿霉素，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

在進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過(guò)將HeLa細(xì)胞和HT-29細(xì)胞分別植入小鼠體內(nèi)，建立宮頸癌模型與結(jié)腸癌模型，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)合X射線激活前藥的方式有效降低了阿霉素對(duì)小鼠產(chǎn)生的副作用。

“常規(guī)用藥的小鼠在給藥后通常出現(xiàn)體態(tài)瘦、不進(jìn)食等副作用反應(yīng)。通過(guò)X射線激活治療腫瘤藥物后，小鼠給藥后狀態(tài)良好，無(wú)明顯副作用。”耿晉表示，研究團(tuán)隊(duì)所構(gòu)建的前藥分子相比于原型藥能夠在保持藥效的同時(shí)有效降低系統(tǒng)毒性，顯著延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存期。

基于上述成果，研究團(tuán)隊(duì)提出了結(jié)合醫(yī)學(xué)放射治療X射線刺激抗腫瘤前藥的策略。

“當(dāng)前用于醫(yī)學(xué)放射治療的X射線技術(shù)發(fā)展迅速，能夠精確到毫米級(jí)別的腫瘤部位，利用X射線定點(diǎn)激活抗腫瘤前藥能較大程度上減少對(duì)正常細(xì)胞的殺傷。我們相信通過(guò)這種X射線激活的前藥系統(tǒng)可以為精準(zhǔn)腫瘤治療開(kāi)辟靶向和定向癌癥放化療的新時(shí)代。”耿晉表示，當(dāng)然，與具備高精度放射源的儀器相結(jié)合，也是未來(lái)腫瘤精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向之一。

標(biāo)簽： X射線 前藥系統(tǒng) 腫瘤 精準(zhǔn)治療 放化療

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