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研究人員發(fā)現(xiàn)一種激活特定基因和導致癌癥發(fā)生的新機制

2021-06-25 09:05:59 來源：科技日報

23日在線發(fā)表于《自然》雜志上的一篇論文顯示，美國北卡羅萊納大學教堂山分校和北卡羅萊納大學萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因、導致癌癥發(fā)生的新機制。此次研究可為攻擊癌細胞開辟新的治療路徑。

新研究表明，融合兩個無關基因的突變可以促進一種稱為“液—液相分離”的過程，類似于油和水混合在一起，但二者又不能完全融合的過程一樣。該過程發(fā)生在細胞核內(nèi)，能夠形成具有各種物理特性的隔室，從而導致了急性白血病等癌癥的發(fā)生。

為了解這一過程，研究人員對攜帶一種名為NUP98-HOXA9的常見基因融合的癌細胞進行了實驗。這種異常融合只存在于白血病患者的血細胞中。

NUP98-HOXA9產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有無結構的延伸部分，被稱為內(nèi)在無序區(qū)（IDR）。研究人員發(fā)現(xiàn)，當NUP98-HOXA9蛋白質(zhì)在細胞核中的濃度達到一個臨界值時，IDRs就會促進液—液相分離過程，導致NUP98-HOXA9變成階段性的或被分隔的狀態(tài)，使得NUP98-HOXA9蛋白與DNA結合得更加緊密。結合后，在二者相分離時會產(chǎn)生一種被稱為超級增強子的獨特模式，這會讓NUP98-HOXA9融合蛋白活性更強，從而導致侵襲性白血病的形成。

同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在液—液相分離后，NUP98-HOXA9融合蛋白可以通過創(chuàng)建染色質(zhì)環(huán)來影響基因組的三維結構。染色質(zhì)環(huán)能幫助控制基因組哪些區(qū)域活躍，哪些區(qū)域不活躍。它能將其調(diào)節(jié)區(qū)與癌癥基因聯(lián)系起來，增加癌癥基因的表達和致命性，從而推動癌癥發(fā)展。研究人員指出，此次發(fā)現(xiàn)是由“相分離”形成染色質(zhì)環(huán)的第一個明確的證據(jù)。

本文主要作者之一、北卡羅萊納大學醫(yī)學院細胞生物學和生理學助理教授道格拉斯·潘斯蒂爾表示，由于在其他惡性腫瘤中也觀察到了類似的基因融合，因此，此次發(fā)現(xiàn)的新機制也可用于解釋其他類型癌癥發(fā)展的原因。

另一位主要作者、該校生物化學、生物物理學和藥理學副教授格雷格·王說：“‘相分離’及其在癌癥中的作用一直是癌癥研究中一塊缺失的拼圖。”這一過程也可能影響神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥，液—液相分離可能就是造成患者大腦中斑塊積聚的部分原因。從理論上講，一種專門破壞或溶解這種相分離狀態(tài)的藥物可能成為新的療法。

標簽：激活特定基因癌癥新機制細胞核